Question posée par Tsarorius le 04/05/2020
Bonjour,
Vous nous interrogez sur une controverse née courant avril de la présentation de travaux par des chercheurs de l’IHU Méditerranée infection sur les effets de hydroxychloroquine (HCQ) et de l’azithromycine chez des personnes atteintes du Covid-19. Avec cette question : l’étude a-t-elle respecté les procédures relatives à la protection des patients ?
En France, en effet, pour pouvoir conduire des «recherches impliquant la personne humaine» (RIPH), tout scientifique doit impérativement obtenir l’avis favorable de l’un des 40 Comités de protection des personnes (CPP) répartis sur le territoire. Ces comités d’éthique, indépendants des établissements de recherche, sont composés de praticiens, de juristes ou de représentants d’associations de patients. Conduire une RIPH sans l’aval d’un CPP est passible d’un an d’emprisonnement et de 15 000 euros d’amende.
Quelles études sont considérées comme des RIPH ? Toutes celles dans lesquelles les interventions (gestes médicaux…) ou les observations (suivi, questionnaires adressés aux patients…) ne sont pas uniquement réalisées pour le soin du malade, mais aussi dans l’intention de mener une recherche destinée à faire évoluer les connaissances biologiques ou médicales. En revanche, la simple analyse rétrospective de données de soins qui n’auraient pas été collectées à des fins immédiates de recherche ne relève pas d’une RIPH.
Le 27 mars, l’équipe du professeur Raoult a présenté les résultats d’une étude relative aux effets combinés de l’hydroxychloroquine (HCQ) et de l’azithromycine (AZ) chez 80 patients Covid+ (l’article définitif a été soumis pour publication le 3 avril 2020). Les chercheurs de l’IHU Infection Méditerranée ont expliqué avoir fait valider ce projet par leur propre comité d’éthique (et non un CPP). Avec cet argument : «ce n’est pas de la recherche, c’est du soin».
Plusieurs observateurs ont pourtant rapidement mis en doute le fait que cette étude ne relevait pas d’une RIPH. Ainsi, le 17 avril, le directeur de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) expliquait attendre des auteurs qu’ils apportent la preuve que leurs travaux n’étaient pas «interventionnels» (les RIPH qui portent sur l’administration de médicaments doivent, en plus de l’avis d’un CPP, bénéficier d’une autorisation de cette agence).
Le 24 avril, l’IHU publie une réponse par voie de communiqué : «[aucune] procédure additionnelle aux soins courants n’a été pratiquée sur ces quatre-vingts patients. Les données issues de leurs dossiers cliniques ont été analysées a posteriori. L’hypothèse que l’étude serait une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle est fausse car il n’y a eu aucune autre intervention que celles justifiées par les soins courants.»
Cette défense pose plusieurs problèmes. L’argument des «soins courants», en premier lieu, reste vivement discuté. L’étude impliquait en effet, chez tous les patients, la réalisation d’un scanner, de même que des prélèvements nasopharyngés quotidiens pendant sept jours. Soit des modalités de suivi comparables à celles employées, à des fins de recherche, lors des précédents travaux de l’équipe.
Et si l’IHU focalise sa défense sur le fait que l’association HCQ et azithromycine serait un «traitement usuel» dans les cas «de suspicion de surinfection de pneumopathie», cela n’exclut en rien que son administration aux patients inclus dans l’étude (80 personnes du 3 au 21 mars) ait été motivée par une intention de recherche, en plus d’une visée thérapeutique.
L’IHU s’est référé, dans son communiqué du 24 avril, à des travaux précisant quelles recherches relèvent des RIPH. Il a reçu cette réponse sans équivoque de l’une des co-autrices desdits travaux : «Notre article […] n’a pas vocation à camoufler des pratiques d’expérimentations humaines sous le masque d’une étude rétrospective sur données. Si un traitement a été donné à des êtres humains hors [autorisation de mise sur le marché] et à des fins de recherche, il s’agit d’une RIPH.»
D’autres experts tirent les mêmes conclusions. Dans un récent article revenant sur l’étude de l’IHU, trois chercheurs, membres des comités d’éthique de l’Inserm, insistent ainsi sur le fait que «le geste qui consiste à donner à un malade un médicament pour prouver qu’il est efficace est, sans ambiguïté, un geste à visée scientifique, même s’il s’y mêle – et c’est couramment le cas en matière de recherche biomédicale – une visée curative, une intention de soin.» Selon eux, «il est difficile, au regard de la définition légale, de considérer l’étude [de l’IHU sur les 80 patients] autrement que comme une RIPH.»
L’avis d’un CPP sollicité pour une étude «HCQ + AZ» sans groupe contrôle
L’argument des «soins courants», on l’a dit, n’est pas le seul point qui pose question. En effet, deux éléments suggèrent par ailleurs que les auteurs de l’étude ont eux-mêmes considéré, au moins un temps, que leurs travaux relevaient d’une RIPH portant sur des médicaments.
Le premier de ces éléments figure dans le corps de leur étude, puisqu’ils revendiquent avoir agi conformément «aux bonnes pratiques cliniques recommandées par la déclaration d’Helsinki». Or cette déclaration définit… les «principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains».
Le second élément renvoie à un projet, baptisé «Azithroquine-cov19», soumis par l’IHU à l’examen d’un CPP. Le 19 mars, en effet, un CPP francilien est chargé d’étudier un protocole d’étude interventionnel, visant à comparer, sur des patients Covid+, les effets de l’HCQ seule et sa combinaison avec l’azithromycine (une étude «à deux bras», c’est-à-dire qui compare deux groupes). Selon des documents internes que nous avons pu consulter, les promoteurs d’Azithroquine-cov19 ont transmis le 20 mars au même CPP une modification du protocole. Ils souhaitaient obtenir l’aval du comité non plus pour un protocole «à deux bras», mais pour une étude «simple bras». L’idée était désormais d’étudier les effets combinés de l’HCQ et de l’azithromycine sur des patients Covid+, sans groupe contrôle. A cette date du 20 mars, l’IHU de Marseille considérait donc qu’un tel protocole relevait d’une RIPH, puisqu’il requérait l’avis d’un CPP.
A noter que cette version modifiée du protocole Azithroquine-cov19 a été discutée en séance le 21 mars. Or, le CPP a émis de vives réserves sur l’étude, notamment sur son intérêt en l’absence de groupe contrôle. Suite à des demandes de précisions adressées à l’IHU de Marseille, ce dernier a répondu au CPP qu’il retirait son projet, pour se consacrer à «une activité de soins pour laquelle [seraient analysées] de façon rétrospective les données [des dossiers médicaux]».
Le CPP initialement sollicité a toutefois achevé l’examen du protocole Azithroquine-cov19 «simple bras». Le 1er avril, il émet un avis défavorable – justifié par le fait qu’une telle étude, «en ouvert sans groupe contrôle», «ne permettra pas de répondre à la question de l’efficacité éventuelle de l’association avec l’azithromycine, d’autant que l’efficacité de l’hydroxychloroquine seule n’est pas démontrée dans l’étude justifiant cette recherche, du fait des nombreux biais qu’elle comporte».
Autrement dit : de l’avis même d’un CPP sollicité par l’IHU de Marseille, une étude évaluant un protocole HCQ+AZ sans groupe contrôle, établi à des fins de recherche, ne saurait être autorisée. Et si les autorités sanitaires venaient à considérer que les travaux présentés le 27 mars relèvent d’une RIPH, l’IHU ne pourrait pas revendiquer le fait qu'un avis favorable leur aurait été probablement délivré.
L’IHU estime le débat clos
Contacté par mail, afin de mieux comprendre la différence entre le projet Azithroquine-cov19 et l’étude présentée le 27 mars, Philippe Gautret, l’un de ses auteurs, répond : «C’est simple, nous avions soumis un projet de recherche sur l’HCQ seule versus HCQ + AZ. Très vite, au vu des bons résultats de l’association, nous avons décidé de retirer ce projet (en prévenant [la direction générale de la santé]) pour des raisons éthiques et de traiter tous nos patients sans contre-indication avec cette association (soin courant). Les résultats présentés dans l’étude des 80 patients sont des résultats rétrospectifs de patients traités par cette association, il ne s’agit pas d’un programme de recherche.»
Cette chronologie pose néanmoins de nouvelles questions. Philippe Gautret nous explique que la décision de retirer le projet Azithroquine-cov19 repose sur les «bons résultats de l’association» HCQ+AZY. Or, selon la lettre adressée au CPP pour justifier le retrait du projet, ces bons résultats… sont ceux rendus publics le 17 mars par l’IHU. Or ces travaux publiés le 17 mars ne peuvent être l’élément ayant amené les chercheurs à considérer que «traiter tous [les] patients sans contre-indication avec [l’association HCQ + AZ]» n’était «que du soin», puisqu’ils considéraient encore, trois jours plus tard, que ceci relevait du cadre légal des RIPH.
Interrogé sur cette chronologie, Philippe Gautret n’a pas donné suite à l’échange. Sollicité, son confrère Philippe Brouqui nous a adressé une fin de non-recevoir.
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